Encefalitis límbica

Los encefalitis limbicas (EL) se definen como un grupo de patologías inflamatorias autoinmunitarias del sistema nervioso central caracterizadas por un predominante compromiso temporal-mesial inicial. Se consideran raras (epidemiología indeterminable) y son difíciles de diagnosticar.

La mayoría de los casos se enmarcan dentro de un síndrome neurológico paraneoplásico (relacionado con la presencia de un cáncer subyacente).

Su pronóstico espontáneo se considera desastroso, y su respuesta a los tratamientos varía dependiendo de la neoplasia subyacente y del autoanticuerpo involucrado.

Clínica

El inicio clínico es generalmente agudo a subagudo (en unos pocos días a unas pocas semanas). Sin embargo, son posibles formas hiperagudas que imitan la encefalitis herpética o formas crónicas que imitan una demencia degenerativa. Sin embargo, la descripción de las características clínicas de esta patología, que es bastante estereotipada en la literatura, debe relativizarse debido a su rareza. En consecuencia, y debido a la dificultad de evocación diagnóstica, es posible que casos leves que se manifiestan como trastornos aislados de la memoria, cognitivos o psiquiátricos pasen desapercibidos...

Triada sindrómica común (compromiso límbico, constante a grados variables de expresión, cronología variable de inicio):

• Epilepsia: crisis epilépticas temporales (a menudo caracterizadas por una sensación de opresión en el pecho ascendente seguida de pérdida de contacto y automatismos gestuales y orales +- postura distónica del miembro superior contralateral al foco +- afasia o disfasia → fase postictal con confusión, afasia y/o agitación, crisis tónico-clónicas generalizadas (a menudo breves con estado postictal prolongado)], estado de mal convulsivo o no convulsivo.
• Trastornos de la memoria que afectan predominantemente la memoria anterógrada, constituyendo un verdadero Korsakoff en los casos más severos.
• Trastornos psiquiátricos (+- cognitivos): principalmente trastornos del estado de ánimo, desinhibición y alucinaciones.

Sintomatología variable (compromiso extra-límbico), a menudo estereotipada según el autoanticuerpo asociado:

Semiología extra-límbica	Autoanticuerpos a sospechar
Neuropatía sensorial predominante	Anti-Hu
Mielopatía
Compromiso multifocal
Compromiso del tronco encefálico	Anti-Hu, anti-Ma2
Síndrome cerebeloso	Anti-Hu, anti-CV2, anti-GAD
Síndrome digestivo pseudo-obstructivo
Síndrome de persona rígida	Anti-GAD, anti-amfifisina
Neuropatía sensitivo-motora	Anti-CV2
Corea
Trastornos del sueño	Anti-Ma2, anti-VGKC
Trastornos hipotalámico-pituitarios	Anti-Ma2
Neuromiotonia	Anti-VGKC
Dyskinesias faciales	Anti-NMDA
Movimientos distónicos

En el caso de las encefalitis limbicas paraneoplásicas, la presencia de síntomas directamente relacionados con la neoplasia es rara, siendo el descubrimiento de la encefalitis límbica previo al diagnóstico de cáncer en el 70 al 90% de los casos.

Clasificación inmunológica y cánceres asociados

Como principio, cualquier encefalitis límbica justifica la realización de un escáner CT toraco-abdominopélvico y un escáner PET-FDG-CT en búsqueda de una neoplasia subyacente. Dependiendo del cuadro clínico y del tipo de anticuerpos destacados, puede estar justificada su repetición u otros exámenes.

Encefalitis limbicas seropositivas (≈ 80% de los casos)

Tipo	Anticuerpos principales	Frecuencia de neoplasias asociadas	Neoplasias asociadas
Objetivo intracelular	Anti-Hu	> 95 %	Carcinoma de pulmón de células pequeñas
	Anti-Ma2	> 90 %	Testicular > Carcinoma de pulmón de células pequeñas
	Anti-CV2	> 95%	Carcinoma de pulmón de células pequeñas > timoma
	Anti-amfifisina	> 80%	Carcinoma de pulmón de células pequeñas, mama
	Anti-GAD	Raro
Objetivo de membrana	Anti-NMDA	> 60%	Teratoma ovárico
	Anti-AMPA	> 70%	Timoma > mama > Carcinoma de pulmón de células pequeñas
	Anti-neurofilamento	> 50%	Carcinoma de pulmón de células pequeñas > timoma
	Anti-VGKC	< 40%	Carcinoma de pulmón de células pequeñas > timoma

Hoy en día, distinguimos lo siguiente:

• Encefalitis limbica con anticuerpos de objetivo intracelular (++ anti-Hu):
  • mecanismo fisiopatológico supuesto relacionado con la inmunidad celular
  • los niveles de anticuerpos no están relacionados con la gravedad clínica, el anticuerpo siendo solo un marcador de la enfermedad
  • la gran mayoría de los casos son paraneoplásicos
  • la respuesta a los tratamientos es generalmente ausente o deficiente.
• Encefalitis limbica con anticuerpos de objetivo de membrana:
  • anticuerpos que se consideran directamente patógenos
  • los niveles de anticuerpos están directamente relacionados con la gravedad clínica y la respuesta terapéutica
  • paraneoplásica en ≈ 50% de los casos
  • la respuesta al tratamiento suele ser buena.

Algunas consideraciones particulares:

• La encefalitis limbica con anti-Hu debe considerarse generalmente como paraneoplásica, lo que justifica la realización de evaluaciones oncológicas iterativas durante un período prolongado. Generalmente progresa rápidamente hacia un cuadro de encefalomielitis multifocal con afectación periférica sensitiva.
• La encefalitis limbica con anti-Ma2 también se considera generalmente como paraneoplásica y suele estar asociada con afectación diencéfalica o del tronco encefálico.
• La encefalitis limbica con anti-CV2 también se considera generalmente paraneoplásica. Generalmente es aislada o asociada con neuropatía sensitiva.
• La encefalitis limbica con anti-NMDA es bastante típica: mujer (90%) joven (++ 30-40 años), síndrome gripal prodrómico (80%) seguido en 2 semanas por trastornos psiquiátricos (80%) de evolución variable (++ trastornos del estado de ánimo iniciales → alucinaciones y delirios frecuentes → posible evolución hasta la catatonía) seguido de movimientos anormales (++ disquinesias buco-faciales poco evocadoras en el contexto psiquiátrico) y manifestaciones epilépticas (75%). Particularidades de los exámenes complementarios: hiponatremia frecuente, IRM normal en el 50%, LCR inflamatorio aspecífico en el 90%. Paraneoplásica en el 60% de los casos (teratoma ovárico o testicular en el 90% de los casos paraneoplásicos → evaluación oncológica + IRM pélvica y/o ecografía endovaginal + opinión ginecológica/urológica).
• La encefalitis limbica con anti-VGKC es bastante típica: trastornos masivos de la memoria y confusión/delirio (trastornos psiquiátricos o estado de mal no convulsivo) dominan la clínica (gran variedad de signos asociados). La IRM es generalmente evocadora con hipersignales temporo-mesiales bilaterales simétricos en FLAIR. La respuesta a los tratamientos suele ser muy favorable.
• Los anticuerpos "anti-neurópilo" son en realidad anticuerpos no caracterizados, definidos actualmente por una reacción autoinmune en el neurópilo (sustancia gris entre los cuerpos celulares). La respuesta a los tratamientos es variable.
• Las encefalitis limbiques con anti-amfifisina, anti-GAD y anti-AMPA se describen actualmente excepcionalmente (reportes de casos).

Encefalitis limbiques seronegativas (≈ 20% de los casos)

Se encuentra una neoplasia en el 15 al 20% de los casos de encefalitis limbica donde no se identifica ningún autoanticuerpo, incluyendo linfomas de Hodgkin. La evolución bajo tratamiento es variable.

Diagnóstico diferencial

Los principales diagnósticos diferenciales confusos de las encefalitis limbiques autoinmunes son las encefalitis infecciosas (++ herpéticas). Más raramente, algunas lesiones tumorales también pueden plantear problemas diagnósticos.

En principio, toda encefalitis limbica debe ser tratada como una encefalitis infecciosa hasta que los exámenes microbiológicos, incluidas las PCR, den negativo.

Exámenes complementarios

Objetivos: diagnóstico positivo (la IRM y la biología sanguínea siendo las más útiles para este propósito), tipificación inmunológica (con miras pronósticas y orientación de la evaluación oncológica), exclusión de diagnósticos diferenciales, búsqueda de cánceres, evaluación sintomática (electroencefalograma)

• IRM cerebral (T1, FLAIR, eco de spin, difusión, gadolinio):
  • Es anormal en el 80% de los casos en el momento del diagnóstico
  • Hipersignales T2 / FLAIR hipocampales ++ bilaterales y simétricos, implicación frecuente de estructuras cercanas (amígdalas, polos temporales, ínsulas). Toma de contraste frecuente pero poco marcada. Edema hipocampal inicial que da lugar a atrofia. Raramente, implicación de diversas áreas corticales. Nunca hemorragia (si está presente → ¡evocar sistemáticamente una encefalitis herpética!).
  • Diagnóstico diferencial radiológico principal y a veces indiscernible: encefalitis herpética. Otros diagnósticos diferenciales: tumores, síndrome de Wernicke, encefalopatías tóxicas y metabólicas,...

Encefalitis limbica - IRM - secuencia FLAIR - hipersignales hipocampales bilaterales

Encefalitis limbica - IRM - T1 C+ (gadolinio) - toma de contraste hipocampal bilateral

• Punción lumbar
  • ​Fórmula, cultivos, PCR HSV y HHV6, inmunoelectroforesis, índice IgG/albumina, anatomía patológica con inmunofenotipado)
  • El líquido cefalorraquídeo es anormal en el 90% de los casos
  • Anomalías aspecíficas: pleocitosis linfocitaria, hiperproteinemia, bandas oligoclonales, síntesis intratecal de inmunoglobulinas
  • Permite argumentar diversos diagnósticos diferenciales: encefalitis herpética, meningitis carcinomatosa, linfoma cerebral, síndrome de Wernicke-Korsakoff, encefalopatías metabólicas, accidente cerebrovascular
• Electroencefalograma:
  • Anormal en el 90%. Sin embargo, las anomalías son generalmente aspecíficas
  • Anomalías evocadoras posibles: picos o ondas lentas bi-temporales independientes pseudo-periódicas, descargas temporales reclutantes, crisis eléctricas
  • Se debe realizar sistemáticamente en caso de encefalitis limbica probada con síndrome confusional para excluir un estado de mal no convulsivo
• Biología:
  • Diagnóstico positivo: anticuerpos onconeuroales, tipificación linfocitaria
  • Para el diagnóstico diferencial: anticuerpos anti-TPO / Tg (SREAT?), FAN y ANCA (Síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico), serologías Lyme / VIH / sífilis, TSH / T3 / T4, glucosa, electrolitos, funciones renal y hepática, hemato-CRP-VS
• Escáner PET con FDG:
  • Cerebral: poco practicado, a menudo normal → reservar para casos de alta sospecha con IRM normal para buscar un hipermetabolismo temporal
  • Cuerpo entero: sistemático en búsqueda de neoplasia
• CT-scanner toraco-abdomino-pelvico: sistemático en búsqueda de neoplasia
• Diversos: exámenes variables en búsqueda de neoplasias específicas según el posible anticuerpo onconeural identificado y/o diagnósticos diferenciales según la clínica

Manejo terapéutico - Tratamientos

No existe EBM, pero hay un consenso relativo respecto al siguiente manejo:

• Tratamiento oncológico rápido y sistemático en caso de descubrimiento de una neoplasia
• Tratamiento inmunológico
  • Corticoterapia (ej: metilprednisolona 1 g/día IV durante 3 a 5 días seguida de corticoterapia oral según un esquema decreciente)
  • Inmunosupresores o anticuerpos monoclonales (ciclosporina, rituximab,…)
  • Mejor indicación teórica de las inmunoglobulinas y plasmapheresis: presencia de anticuerpos anti-membrana (NMDA, VGKC, AMPA)
    • Inmunoglobulinas IV: 0,4 g/kg/día durante 5 días – ciclos mensuales durante seis meses (no reembolsadas en Bélgica en esta indicación)
    • Plasmaphérèses - número y frecuencia a discutir con los diálisis
• Manejo sintomático (anticonvulsivos, tratamiento psiquiátrico,...) y paramédico (trabajador social, fisioterapeuta,...)

Cabe señalar que mientras los diagnósticos diferenciales infecciosos no han sido formalmente descartados (cultivos y PCR), es razonable iniciar y mantener un tratamiento antiviral y antibiótico empírico, independientemente del grado de sospecha clínica.

Pronóstico

Dada la rareza de esta patología, solo podemos limitarnos a consideraciones generales:

• El pronóstico propio de la naturaleza y el estado de avance del posible cáncer subyacente es, por supuesto, determinante
• Respecto al pronóstico propio de la encefalitis limbica:
  • la respuesta terapéutica es tanto más favorable cuanto más temprano sea el tratamiento
  • el pronóstico de las encefalitis limbiques asociadas a anticuerpos anti-membrana parece mejor (reversibilidad frecuentemente descrita bajo inmunoglobulinas o plasmapheresis +- tratamiento oncológico) que aquellas asociadas a anticuerpos dirigidos contra objetivos intracelulares (mejora muy inconstante y generalmente deficiente). El pronóstico de las encefalitis limbiques seronegativas es intermedio.

Bibliografía

Abboud H et al., Autoimmune (including paraneoplastic) encephalitis: Management, UpToDate, 2024

Bradley WG et al., Neurology in clinical practice, 5th ed., Butterworth-Heinemann, e-dition, 2007

Dalmau J et al., Autoimmune (including paraneoplastic) encephalitis: Clinical features and diagnosis, UpToDate, 2024

EMC, Traité de neurologie, Elsevier, 2018

Osborn AG, Diagnostic imaging : brain, Amirsys, USA, 2d ed., 2009