Linfomas intracraneales

Los linfomas intracraneales representan el conjunto de proliferaciones linfoides malignas intracraneales, primarias o secundarias. Son raros y tienen un pronóstico globalmente muy desfavorable, incluso con tratamiento.

Las generalidades sobre los linfomas malignos se abordan en otro capítulo.

Linfomas cerebrales primarios (LCP)

Se trata de linfomas no Hodgkin (LNH) que se desarrollan en el cerebro, +- las meninges y el ojo sin otra localización. Representan el 1% de los LNH y el 5% de los tumores cerebrales. Incidencia ~3-5/millón de habitantes/año en EE. UU. La edad media de aparición en inmunocompetentes es de 50-60 años.

Factores de riesgo : inmunodepresión (riesgo relativo x 10, causa de mortalidad en cerca del 10% de los pacientes con VIH+… pero la mayoría de los pacientes con LCP son inmunocompetentes).

Existen formas primarias excepcionales leptomeníngeas y medulares.

Clínica

Manifestaciones neurológicas

Son polimorfas e inespecíficas :

• Signos de sufrimiento cerebral difuso, generalmente en primer plano al inicio : confusión, enlentecimiento ideomotor, signos de hipertensión intracraneal (HTIC)
• Déficits focales (presentes en el 50% de los casos en fase inicial)
• Convulsiones menos frecuentes que en otros tumores (10% de los casos)
• Diversos : diabetes insípida, panhipopituitarismo (más frecuentes que en otros tumores)

Manifestaciones oculares (uveítis, hialitis)

Asociada con afectación cerebral en el 10-20% de los casos. La mitad de estas lesiones son asintomáticas. El 10% de estas lesiones preceden a la afectación cerebral en meses o años y  el descubrimiento de un linfoma ocular aislado predice la aparición de un linfoma cerebral en los años siguientes en ~80% de los casos !

Exámenes complementarios : diagnóstico y evaluación de extensión

La imagen, aunque a menudo sugestiva, no es lo suficientemente específica para confirmar el diagnóstico. El diagnóstico de certeza se obtiene mediante histología e inmunohistoquímica (punción lumbar [o punción de vítreo] o biopsia si la punción lumbar es negativa). Se debe evitar la corticoterapia tanto como sea posible antes de las muestras diagnósticas (reduce las lesiones a dirigir y dificulta la interpretación anatomopatológica).

TAC cerebral

• TAC sin contraste → lesiones hiperdensas ++, a veces iso o hipodensas
• TAC con contraste → captación de contraste

RMN cerebral

• RMN sin contraste : ++ isoseñal en T1 e isoseñal o hiposeñal en T2
• RMN con contraste → captación intensa y homogénea del gadolinio ("bola de nieve", aspecto algodonoso), generalmente única (70%) excepto en inmunodeprimidos donde las lesiones suelen ser vastas y múltiples
• Restricción de la difusión (hipercelularidad) ++ : DWI aumentado, ADC disminuido

Las lesiones suelen ubicarse en las regiones profundas (núcleos grises, cuerpo calloso, sustancia blanca periventricular, subependimaria, intraventricular sugiriendo una ventriculitis). El edema y el efecto de masa son generalmente escasos en relación con el tamaño de las lesiones.

Las presentaciones atípicas son lamentablemente frecuentes : localización superficial con extensión a la duramadre (diagnóstico diferencial = meningioma) en el 5-10% de los casos, infiltración difusa con varias áreas de hiperintensidad en T2 sin efecto de masa ni captación de contraste (hasta el 10% de los casos ?, diagnóstico = gliomatosis, esclerosis múltiple, neurosarcoidosis, vasculitis cerebrales, leucoencefalomielitis multifocal progresiva, leucoencefalitis postinfecciosas), formas pseudo-absceso excepcionales con captación de contraste perianular (pero presentes en ~50% de los LCP en inmunodeprimidos → ante tal patrón radiológico, siempre buscar una causa de inmunosupresión).

Biología

Sistemáticos : hemograma completo (linfoma sistémico ?), PCR-VSG, serología VIH

Punción lumbar (clásica + anatomía patológica + inmunofenotipado linfocitario / búsqueda de monoclonalidad por PCR, búsqueda de ADN EBV)

La presencia de células linfomatosas permite confirmar el diagnóstico en el 10-30% de los casos.

Otras alteraciones inespecíficas del LCR son frecuentes : hiperproteinorraquia, pleocitosis, aumento de LDH y β-2-microglobulina,… La citología puede, a veces, sugerir una meningitis crónica (Lyme,…) como diagnóstico diferencial.

Fondo de ojo (FO) y examen con lámpara de hendidura +- punción de vítreo

La presencia de hialitis impone la realización de una vitrectomía en caso de punción lumbar negativa → permite confirmar el diagnóstico en el 50% de los casos.

Punción/biopsia cerebral

Necesaria solo si la punción lumbar (o vitrectomía) no ha permitido establecer el diagnóstico. ++ mediante biopsia por punción estereotáxica.

Evaluación de extensión

Dada la rareza de la revelación de un linfoma sistémico por un LCP (4% de los casos), la indicación de una evaluación completa (biopsia osteomedular, TAC toracoabdominopélvico, ecografía testicular, PET-TC de cuerpo completo) es discutida… sin embargo, la quimioterapia indicada para linfomas sistémicos es diferente… a discutir.

Anatomía patológica

La gran mayoría de los casos corresponden a linfomas difusos de células B grandes (> 80%). Los linfomas T representan < 2% de los casos. Otros tipos son excepcionales : linfomas de células grandes anaplásicas, linfomas linfocíticos,… Un estudio histológico con fijación e inclusión en parafina es necesario para poder confirmar el diagnóstico y la clasificación.

Los LCP de pacientes VIH+ se distinguen por una predominancia inmunoblástica, la presencia de amplias áreas de necrosis y EBV.

Etiopatogenia

El sistema nervioso central no es un "santuario inmunológico" como frecuentemente se describe, sino un sitio especializado en la respuesta inmune (ausencia de vasos linfáticos y células presentadoras de antígenos, presencia de la barrera hematoencefálica) con una vigilancia realizada principalmente por linfocitos T… y algunos linfocitos B... y, sin embargo, predominan los LCP de linfocitos B → ¿Por qué ? Se plantean dos hipótesis :

• ¿Transformación maligna de una lesión inflamatoria crónica o disinmunitaria preexistente en el cerebro ?
• ¿Transformación extracerebral del linfocito B seguida de una migración secundaria a través de un marcador particular ?

Se ha sugerido el papel de diversos patógenos. Sin embargo, solo se ha demostrado la asociación del EBV (casi 100%) con los LCP de VIH+.

Se han identificado varias anomalías genéticas (inactivación del supresor tumoral p16/CDKNA2), pero ninguna es específica de los LCP.

Pronóstico

La mediana de supervivencia es de 2 a 5 años con una tasa de supervivencia a 5 años del 20 al 30% en caso de tratamiento óptimo. En caso de obtener una remisión, la recurrencia, a veces más de 5 años después, es la norma.

Factores de mal pronóstico : edad > 60 años, mal índice de Karnofsky, inmunodepresión (mediana de supervivencia de 3 a 5 meses con tratamiento óptimo). Se discuten : LDH sérica, proteinorraquia, localización múltiple profunda. La histología no parece estar relacionada con el pronóstico.

Manejo terapéutico - Tratamientos

La cirugía es innecesaria. El tratamiento inicial se basa hoy en la combinación de radioterapia y quimioterapia. La quimioterapia sola como tratamiento inicial es una alternativa, particularmente para el anciano, en evaluación. Un linfoma ocular asociado o aislado debe recibir el mismo tratamiento. Un corticosteroide puede tener interés en situaciones catastróficas mientras se espera el establecimiento de un tratamiento de fondo (pero, preferiblemente después de una muestra, el efecto sintomático y radiológico suele ser espectacular, pero el efecto rebote +++).

Quimioterapia

• Corticoterapia : actividad citolítica específica sobre las células linfomatosas → respuesta rápida (de algunas horas a algunos días) en el 40% de los casos (completa en el 10%) con mejora clínica espectacular pero transitoria (respuesta que generalmente dura algunas semanas).
• Metotrexato (> 1 g/m²) y/o ara-C por vía sistémica o intratecal.
  • Quimioterapia intratecal por vía lumbar o ventricular (++ mediante inyección intraventricular a través de un reservorio de Ommaya).
    • ¡Interés discutido ! En particular, dosis > 3 g/m² de metotrexato IV permitirían obtener concentraciones suficientes en el LCR.
• Otras moléculas utilizadas : vincristina, carmustina, adriamicina, ciclofosfamida, teniposido,…
• La mayoría de los equipos recomiendan el uso del metotrexato solo (sin radioterapia) a altas dosis como tratamiento inicial para pacientes > 60 años → supervivencia comparable al tratamiento combinado pero mejor calidad de vida y preservación relativa de las capacidades cognitivas !
• Las quimioterapias intraarteriales después de la ruptura osmótica de la barrera hematoencefálica o la intensificación de la quimioterapia asociada con un trasplante de células madre periféricas siguen siendo parte de los protocolos de investigación.

Radioterapia craneal total

Si se usa sola → dosis total de 40-50 Gy en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy. No se recomienda una irradiación adicional de la zona lesional o de la médula espinal.

Combinación de radioterapia y quimioterapia

Sigue siendo el tratamiento de referencia : quimioterapia seguida de radioterapia. Ej. : metotrexato 3g/m² IV seguido de radioterapia craneal total de 40 Gy con quimioterapias de segunda línea : carmustina, tenipósido, Ara-C intratecal,…

El principal riesgo es el desarrollo de leucoencefalopatía iatrogénica retardada (→ demencia subcortical severa), especialmente en mayores de 60 años (50% a 1 año de la radioterapia, 100% a 2 años).

Particularidades del paciente inmunodeprimido

Los PCL generalmente ocurren en etapas severas de inmunodepresión → la radioterapia sola es el tratamiento de elección (riesgo de empeorar la inmunodepresión con la quimioterapia). Sin embargo, la quimioterapia puede ser propuesta para los raros pacientes con un estado inmunológico satisfactorio (ej. : CD4 > 200/ mm³ para VIH+), lo que podría ofrecer una supervivencia prolongada de algunos años.

Linfomas durales primarios

Consisten en una infiltración localizada de la duramadre por una proliferación linfoide monomórfica de pequeños linfocitos "centrocito-like" asociada a una diferenciación plasmocitaria de intensidad variable. Son excepcionales (< 20 casos en la literatura). Generalmente linfomas B de células pequeñas. Predominan en mujeres. Se manifiestan clínicamente con frecuencia a través de crisis epilépticas. Radiológicamente evocan un meningioma. La mayoría de los casos han sido tratados con cirugía y radioterapia. Debido al bajo número de casos reportados, el pronóstico parece ser mejor que el de los PCL.

Linfomas cerebrales secundarios

Los linfomas no Hodgkin sistémicos se complican en < 10% de los casos con localización cerebral, generalmente en una fase tardía. Por lo tanto, es excepcional que la localización cerebral sea la forma de presentación clínica. Clásicamente se asocian con afectación testicular y/o de la médula ósea.

La presentación clínico-radiológica es similar a la de los PCL. La mediana de supervivencia es de ~5 meses, lo que refleja el estadio generalmente avanzado de la patología de base.

Linfomas endovasculares

Son excepcionales. Son linfomas no Hodgkin malignos caracterizados por una proliferación linfocítica en el lumen de vasos de pequeño calibre, provocando su dilatación y/o oclusión. Las células linfoides tumorales son de gran tamaño y fenotipo B (CD20+, CD79a+).

Es una enfermedad multisistémica con predilección por el sistema nervioso y la piel, aunque en la mayoría de los casos la presentación clínica es puramente neurológica (principalmente de origen isquémico : encefalopatía o demencia de inicio subagudo a progresivo, a veces intercalados con accidentes cerebrovasculares isquémicos. Raramente : hemorragias, mielopatía progresiva o aguda, crisis epilépticas). Las manifestaciones cutáneas pueden ser muy variadas.

La resonancia magnética es inespecífica (áreas de hiposeñal en T1 e hiperseñal en T2, predominantemente periventriculares, que pueden captar contraste o imitar accidentes cerebrovasculares). La angiografía cerebral generalmente es normal. El PET-FDG puede mostrar zonas hipermetabólicas. Los análisis de sangre pueden mostrar un síndrome inflamatorio o un aumento de LDH.

La mediana de supervivencia es de ~ 6 meses. No hay un tratamiento estandarizado. El diagnóstico de certeza se basa en la biopsia cutánea o cerebral... procedimientos que, dado el mal pronóstico, solo deben considerarse en caso de duda diagnóstica con una patología curable.

Bibliografía

EMC, traité de neurologie, Elsevier, 2018

Jameson JL et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 20th edition, McGraw Hill Higher Education, 2018