Hipocupremia adquirida

Las hipocupremias adquiridas corresponden a un déficit sérico adquirido de cobre. Con numerosas causas, en la mayoría de los casos resultan de una malabsorción tras una cirugía bariátrica. Sus manifestaciones hematológicas y neurológicas, potencialmente graves, son similares a las de una deficiencia de vitamina B12. Dado que la evolución clínica es generalmente insidiosa, el diagnóstico se realiza con frecuencia de manera tardía (varios meses a varios años tras el inicio de la sintomatología).

Metabolismo del cobre y elementos de fisiopatología

El cobre se absorbe en el estómago y en el duodeno, luego se une a la albúmina y circula a través del sistema portal. En los hepatocitos, se une a la ceruloplasmina y está disponible en la circulación general. La excreción del cobre se realiza principalmente a través de la bilis.

La dosis diaria recomendada es de 1,5 a 3 mg/día.

Hipótesis sobre la fisiopatología de una deficiencia de cobre:

• El cobre actúa como cofactor de varias enzimas, entre ellas la citocromo oxidasa (complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial) implicada en el metabolismo oxidativo.
• Una disfunción del ciclo de metilación sería común a la hipocupremia y a la deficiencia de vitamina B12. Este ciclo incluye enzimas dependientes de cobre y cobalamina (como la metionina sintasa) y cataliza la transferencia de un grupo metilo del metiltetrahidrofolato a diversas macromoléculas, incluida la mielina.

Etiologías

• Frecuentemente no identificada
• 1^ra causa: cirugía bariátrica. La absorción del cobre ocurre en el estómago y el duodeno proximal. El mecanismo exacto de la malabsorción de cobre después de este tipo de cirugía sigue sin elucidarse. El período entre la cirugía y la aparición de los síntomas neurológicos varía de menos de un año a 24 años.
• Absorción excesiva de zinc (adhesivos dentales, cremas para el acné, etc.), que provoca una regulación ascendente de la producción de metalotioneína en los enterocitos. La metalotioneína es un ligando intracelular con mayor afinidad por el cobre que por el zinc → el cobre se secuestra en los enterocitos y se excreta en las heces durante la apoptosis.
• Ingesta excesiva de hierro: se han descrito situaciones paradójicas en las que una suplementación de hierro, instaurada para tratar una anemia sospechosa de origen ferropénico, empeora la patología hematológica. El mecanismo por el cual el hierro interfiere con la absorción de cobre en humanos no es conocido.
• Enfermedad celíaca y otras causas de malabsorción
• Otras: síndrome nefrótico, glomerulonefritis (excreción urinaria excesiva de cobre), malnutrición infantil, nutrición parenteral prolongada, enfermedad de Wilson, etc.

Clínica

Manifestaciones neurológicas

La manifestación más frecuente es una mielopatía con o sin polineuropatía periférica. Generalmente, el cuadro neurológico imita una afectación combinada de la médula inducida por deficiencia de vitamina B12.

La queja habitual es un trastorno de la marcha de aparición subaguda o crónica (ataxia sensitiva secundaria a afectación de los cordones posteriores con o sin componente parético y espástico por afectación de las vías piramidales). La hiperreflexia con signo de Babinski bilateral es frecuente, pero puede estar enmascarada por la afectación periférica (hiporreflexia en polineuropatía).

Más raro: disfunciones vesicales, neuritis óptica, afectación de la motoneurona inferior (diagnóstico diferencial: ELA).

Manifestaciones hematológicas

Posibles manifestaciones inespecíficas de anemia. Más raramente, se puede observar leucopenia, y aún más raramente trombocitopenia.

Exámenes complementarios

Biología

Anemia casi constante, leucopenia (++ neutrófilos), rara trombocitopenia.

Electrofisiología

Útiles solo en caso de duda clínica sobre la afectación neurológica o, para VCN, en caso de duda etiológica.

• EMG y VCN → afectación axonal frecuente (rara vez desmielinizante), generalmente motora o mixta, rara vez puramente sensitiva.
• PEM → anomalías inespecíficas frecuentes.

Exámenes radiológicos

IRM medular

A veces normal. La anomalía más frecuente: hiperseñal T2 en los cordones posteriores a nivel cervical +- torácico. Posible afectación combinada de los cordones posteriores y laterales. Sin realce con contraste. Indispensable en el marco del diagnóstico diferencial para excluir otras causas de mielopatías.

IRM cerebral

Eventuales hiperseñales T2, inespecíficas. Sin embargo, la distribución de algunas lesiones puede sugerir un síndrome multilacunar (¿rol de la hipocupremia en patologías cerebrovasculares?). Útil solo en casos de duda diagnóstica.

Biopsia de médula ósea

→ vacuolización de precursores eritroides y mieloides + presencia de sideroblastos en anillo. No patognomónico, pero muy sugestivo.

Manejo terapéutico - Tratamientos

Basado en la administración de cobre. No hay consenso sobre la dosis, la duración ni la vía de administración. La suplementación oral parece suficiente, excepto en casos de malabsorción o yeyunostomía. 2 mg/día por vía oral o intravenosa parece adecuado. Algunos recomiendan 6 mg/día durante 1 semana, luego 4 mg/día durante 1 semana, luego 2 mg/día. Dosificación periférica de cobre para el seguimiento. Recomendar una dieta rica en cobre (chocolate, verduras, mariscos, frutos secos, hígado, etc.).

En caso de intoxicación por zinc → detener la exposición + suplementación de cobre por vía parenteral (retardo debido a la eliminación lenta del zinc).

La recuperación hematológica es rápida y a menudo completa. En cuanto a la neurología, siempre se logra una estabilización… pero la mejoría clínica y en los exámenes complementarios es rara.

Bibliografía

EMC, Hématologie, Elsevier, 2018