Encefalopatía de Wernicke

La encefalopatía de Wernicke (o síndrome de Wernicke o de Gayet-Wernicke) es un síndrome relativamente frecuente (prevalencia de 0,1 a 0,6%) que combina de manera variable confusión, trastornos oculomotores y trastornos del equilibrio. Generalmente, resulta de una deficiencia de tiamina (vitamina B1). Se encuentra más comúnmente en personas gravemente desnutridas en los países en desarrollo y en alcohólicos crónicos en los países occidentales.

Con un inicio (sub)-agudo y potencialmente curable en las etapas tempranas, pero susceptible de complicarse con un síndrome de Korsakoff irreversible en ausencia de un manejo adecuado, lamentablemente es subdiagnosticada en las primeras etapas. Frecuentemente se asocia con el beriberi, que comparte las mismas etiologías.

Su tasa de mortalidad ronda el 15% (principalmente debido a complicaciones sépticas y respiratorias durante la hospitalización y la descompensación de patologías asociadas), y el costo de la atención social de los supervivientes lo convierte en un problema de salud pública mayor, en gran medida ignorado por las autoridades.

Aunque sigue siendo común que el síndrome de Wernicke sea considerado por los médicos como una complicación exclusiva del alcoholismo crónico, es importante recordar que incluso en los países occidentales cerca del 50% de los casos tienen un origen no alcohólico, que, si bien la edad media de aparición es de 50 años, puede encontrarse tanto en niños como en adultos y que puede resultar de otras causas además de una deficiencia de tiamina.

La encefalopatía de Wernicke constituye una urgencia médica.

Elementos de fisiopatología

Ciclo de Krebs

Vía de las pentosas fosfato

El cuerpo humano es incapaz de producir tiamina y depende de la ingesta alimentaria. Se almacena solo en cantidades muy pequeñas en los músculos, el sistema nervioso y el hígado. En ausencia de una ingesta externa suficiente, estas reservas se agotan en 2 a 3 semanas. La tiamina es el precursor de dos formas bioactivas necesarias para el correcto funcionamiento de varias vías metabólicas:

• Pirofosfato de tiamina (o difosfato de tiamina, TPP), que interviene en:
  • Metabolismo de los carbohidratos y producción de reservas de energía:
    • Ciclo de Krebs: El TPP cataliza las descarboxilaciones oxidativas del piruvato, participando en la producción de acetil-CoA, y del alfa-cetoglutarato, participando en la formación de succinil-CoA.
    • Vía de las pentosas fosfato: El TPP es también la coenzima de la transcetolasa que cataliza la producción de fructosa-6-fosfato.
  • Degradación del piruvato (ver ciclo de Krebs), cuya acumulación conduce a una sobreproducción de lactatos (tóxicos para todas las células, pero en particular para las neuronas y las células gliales).
  • La descarboxilación oxidativa del piruvato (ver ciclo de Krebs) es también un paso necesario para la formación de acetilcolina (un neurotransmisor) y la del alfa-cetoglutarato para la formación de ácido gamma-aminobutírico (GABA, un neurotransmisor).

• Trifosfato de tiamina, cuyo papel aún no se conoce bien. Se cree que está involucrado en los procesos de señalización celular y neurotransmisión.

El magnesio es un cofactor indispensable para la actividad del TPP.

Una insuficiencia de TPP o sus cofactores provoca un sufrimiento celular (insuficiencia energética), particularmente para el sistema nervioso y el músculo cardíaco (los tejidos con mayor demanda de energía). Algunos autores mencionan una posible susceptibilidad genética individual (anomalías enzimáticas en las vías antes mencionadas).

Tal insuficiencia puede ocurrir en diferentes situaciones (aisladas o combinadas):

• Aporte alimentario insuficiente de tiamina
• Defecto en la absorción intestinal de tiamina
• Defecto en la fosforilación de la tiamina a TPP
• Estados hipermetabólicos e hipercatabólicos fisiológicos o patológicos (sobreconsumo de TPP)
• Excreción urinaria aumentada de tiamina
• Presencia de compuestos que neutralizan la tiamina (tiaminasas)
• Hipomagnesemia severa

Elementos de anatomopatología

Desde el punto de vista histológico, el síndrome de Wernicke se caracteriza por una combinación variable de gliosis, pérdida neuronal, petequias hemorrágicas y áreas necróticas en los cuerpos mamilares, las regiones periventriculares del mesencéfalo y el tronco encefálico, el tálamo y el hipotálamo.

Encefalopatía de Wernicke - Histología - Necrosis hemorrágica de los cuerpos mamilares

Encefalopatía de Wernicke - Histología - Necrosis periacueductal

Según la etiología, se pueden observar otras lesiones (por ejemplo, en el etilismo crónico: atrofia cerebral y cerebelosa, lesiones típicas de la enfermedad de Marchiafava-Bignami, encefalopatía hepática, etc.).

Elementos de epidemiología

La prevalencia clínica del síndrome de Wernicke se estima en los países desarrollados entre 0,1% y 0,6%.

Las series de autopsias describen lesiones típicas de Wernicke-Korsakoff en el 0,4% al 2,8% de las autopsias en la población general, el 12,5% de las autopsias en etílicos crónicos y > 50% de los pacientes cuyo fallecimiento se atribuye a complicaciones relacionadas con el alcohol.

La prevalencia radiológica (series de resonancia magnética) es intermedia entre las prevalencias clínica y de autopsia.

Esta disparidad entre la prevalencia clínica y la prevalencia radiológica o de autopsia sugiere que hasta el 80% de los casos podrían no ser diagnosticados... aunque es posible que algunos casos sean asintomáticos o mínimamente sintomáticos.

Los datos epidemiológicos en los países en desarrollo son desconocidos. Sin embargo, la patología se considera generalmente más frecuente allí debido a las altas tasas de desnutrición.

Etiologías

• En los países en desarrollo: la desnutrición y la malnutrición se consideran causas casi exclusivas. Sin embargo, los datos epidemiológicos son escasos.
• En los países desarrollados:
  • El alcoholismo crónico es la causa predominantemente (presente en > 50% de los casos).
    • Mecanismos posibles incluyen: ingestas dietéticas frecuentemente inadecuadas en etílicos, trastornos de la absorción intestinal debido a la toxicidad digestiva del alcohol, aumento del metabolismo de carbohidratos (que consume tiamina) causado por el alcohol, defectos en el metabolismo de la tiamina (insuficiencia hepática), aumento de la incidencia de hipomagnesemia y otras patologías predisponentes.
  • Diversos (causas raras consideradas individualmente pero que suman casi el 50% de los casos en general):
    • Dietas restrictivas o desequilibradas, anorexia, embarazo y lactancia, nutrición parenteral sin suplementación, desnutrición, cirugía gastrointestinal, cánceres, trasplantes, diálisis, síndromes de inmunodeficiencias adquiridas, vómitos o diarreas persistentes, insuficiencia hepática, fiebres y situaciones hipercatabólicas o hipermetabólicas (hipertiroidismo, etc.), infusiones inapropiadas, hipomagnesemias severas, síndromes poliúricos y diuréticos, etc.
    • Estas etiologías pueden llevar a un síndrome de Wernicke solo, en combinación o en un contexto de alcoholismo crónico.

Clínica

Triada sindrómica (raramente presente en su totalidad):

• Confusión, alteración de la conciencia. Las alteraciones profundas de la conciencia como coma o progresión hacia la muerte son excepcionales.
• ++ Ataxia (trastornos del equilibrio y de la marcha).
• Trastornos oculomotores (++ nistagmo de mirada, afectación del nervio III, afectación del nervio VI, etc.).

Se pueden encontrar otros signos y síntomas: trastornos vestibulares, hipotermia, taquicardia, hipotensión ortostática, síncopes, etc.

En la mayoría de los casos, también se asocia beriberi: signos de polineuropatía aguda (paresia y hiporreflexia distal de instalación rápida) y/o insuficiencia cardíaca (sub)-aguda (disnea de esfuerzo o en reposo, edema de miembros inferiores, etc.).

Finalmente, se deben buscar signos de complicaciones no específicas (++ sepsis, complicaciones traumáticas por caídas, etc.) y otras deficiencias nutricionales.

Diagnósticos Diferenciales, Patologías Asociadas y Límites de la Patología

Cuando la clínica asocia al menos dos signos sindrómicos en un contexto evocador (alcoholismo crónico, dieta, malnutrición, etc.), el diagnóstico positivo es relativamente fácil de establecer. En otros casos, el diagnóstico diferencial es amplio e incluye encefalopatía (con atención particular a los síndromes de deficiencia y de abstinencia), trastornos oculomotores o ataxia (ver capítulos específicos).

Además de las complicaciones generales y las específicas de la etiología, se encuentran con frecuencia diversas otras patologías relacionadas con deficiencias con aparición (sub)-aguda asociadas (y, en algunos casos, representando un diagnóstico diferencial) con el síndrome de Wernicke. Dado que estas patologías comparten características semiológicas superpuestas, su identificación a menudo es desafiante.

Beriberi

Ver artículo detallado: Beriberi

El beriberi es un síndrome que asocia de manera variable una polineuropatía sensitivo-motora y una miocardiopatía dilatada de instalación (sub)-aguda.

Proviene exactamente de las mismas etiologías y procesos fisiopatológicos que el síndrome de Wernicke y, por lo tanto, se encuentra frecuentemente asociado con este.

La separación sindrómica entre el Wernicke y el beriberi se debe principalmente a razones históricas y puede llevar a errores médicos. Los clínicos deben considerarlos como una misma entidad patológica.

Polineuropatías Agudas Etílicas-(Deficienciales)

Ver artículo detallado: Polineuropatías Etílicas-Deficienciales

Aunque la existencia de polineuropatías agudas (caracterizadas por una combinación variable de ataxia, trastornos sensitivos y paresias distales... que en algunos casos pueden resultar en una paraplejía flácida que imita un síndrome de la cola de caballo o del cono medular) en el contexto de alcoholismo crónico está bien documentada, la fisiopatogenia sigue siendo debatida. No está claro si estos casos deben clasificarse todos como formas de beriberi (deficiencia de tiamina) o si algunos son debido a otras deficiencias vitamínicas o a la neurotoxicidad directa del alcohol... o una combinación de estos factores. En la práctica, el manejo implica la abstinencia alcohólica y la suplementación multivitamínica.

Pellagra

La pellagra, resultante de una deficiencia de ácido nicotínico (= niacinamida = vitamina B3 o PP), se caracteriza por una asociación variable de manifestaciones gastroenterológicas (anorexia, estomatitis, trastornos del tránsito, etc.), neurológicas (irritabilidad, trastornos conductuales, trastornos cognitivos, confusión, etc.) y cutáneas (erupción eritematosa, lesiones hiperqueratósicas, áreas de hiperpigmentación). Las manifestaciones tempranas a menudo son poco evocadoras, limitadas a manifestaciones neuropsiquiátricas y/o gastroenterológicas no específicas.

Puede presentarse sola o en asociación con el síndrome de Wernicke y ocurre preferentemente en el contexto de alcoholismo crónico y/o malnutrición.

Encefalopatía de Marchiafava-Bignami

Ver artículo detallado: Encefalopatía de Marchiafava-Bignami

Síndromes de Deficiencia de Vitamina B12, Folatos, Cobre

Ver artículo detallado: Hipocupremias Adquiridas

Miopatías Etílicas y/o Deficienciales

Ver artículo detallado: Miopatías Etílicas

Intoxicación Aguda por Alcohol y Síndrome de Abstinencia Etílico

Ver artículo detallado: Intoxicación Aguda por Alcohol

Ver artículo detallado: Síndrome de Abstinencia Etílico

Ver artículo detallado: Preparar un Síndrome de Abstinencia Etílico

Circunstancias de Descubrimiento, Iatrogénesis y Prevención

Desafortunadamente, es común que el síndrome de Wernicke solo se diagnostique tardíamente, en el transcurso de una confusión persistente durante la hospitalización sin explicación. La administración de infusiones glucosadas sin una suplementación adecuada es también una causa o factor contribuyente frecuente.

Dado que este síndrome es frecuente, grave, a menudo irreversible y fácilmente prevenible mediante suplementación vitamínica, esta última debería considerarse sistemáticamente para:

• Suplementación oral (por ejemplo, tiamina 300 mg/día) a largo plazo: todos los alcohólicos crónicos y pacientes malnutridos, aquellos con malabsorción, aquellos que han sido sometidos a cirugía bariátrica, etc.
• Suplementación intravenosa (ver a continuación: tratamientos) antes del paso a la nutrición enteral:
  • Cualquier paciente alcohólico crónico, malnutrido o con malabsorción que requiera infusión o re-nutrición. También debe considerarse según la situación para algunos pacientes en riesgo (por ejemplo, pacientes tratados por cáncer).
  • Cualquier paciente confuso o con trastornos del equilibrio de aparición (sub)-aguda sin una explicación evidente.
  • Cualquier paciente hospitalizado en una situación hipermetabólica o hipercatabólica prolongada (++ pacientes en cuidados intensivos).

Política de salud pública: lucha contra el alcoholismo, la malnutrición y las dietas inadecuadas.

Exámenes Complementarios

El diagnóstico positivo del síndrome de Wernicke es exclusivamente clínico. La realización razonada de exámenes complementarios solo se justifica para excluir diagnósticos diferenciales potencialmente tratables, excluir algunas etiologías no etílicas o evaluar las repercusiones de comorbilidades.

• Biología Sanguínea y Análisis de Orina
  • La concentración sérica de tiamina generalmente está disminuida (variable según la etiología). Sin embargo, esta prueba no se realiza rutinariamente (requiere la toma de muestra antes de cualquier suplementación vitamínica, muy pocos laboratorios realizan esta prueba, la tiamina se degrada fácilmente, lo que requiere condiciones estrictas de almacenamiento y análisis rápido, el tratamiento no debe esperar los resultados, un resultado positivo no excluye otras causas clínicas, y un resultado negativo no excluye formalmente el Wernicke [ver elementos de fisiopatología]).
  • Se justifica sistemáticamente a la admisión para participar en el diagnóstico diferencial (hemograma-CRP, niveles de electrolitos, funciones renal y hepática, vitamina B12 y folatos, etc.) y en la búsqueda de etiologías o factores agravantes (electrolitos, TSH, etc.).
• Electroencefalograma (EEG)
  • Se justifica sistemáticamente para excluir un estado de mal no convulsivo como diagnóstico diferencial.
• Punción Lumbar (PL)
  • Sin interés para el diagnóstico positivo: puede mostrar una hiperproteinemia moderada (no específica) (<100 mg/dl).
  • Dado su carácter semi-invasivo, solo debe realizarse en presencia de fiebre, signos meníngeos o clínica atípica para el diagnóstico diferencial.
• Imágenes Cerebrales
  • La resonancia magnética (RM) puede ayudar en el diagnóstico positivo: lesiones bilaterales (hemorragias, necrosis, edema) visibles (sensibilidad ≈ 50%, especificidad ≈ 90%) en secuencias T1, T2, T2*, FLAIR y DWI (++ señales hiperintensas en T2/FLAIR que regresan con respuesta terapéutica). ++ Cuerpos mamilares, periferia del tercer ventrículo, tálamo e hipotálamo.
  • Dependiendo de la presentación clínica, la tomografía computarizada (TC) o RM pueden excluir diagnósticos diferenciales (por ejemplo, hematomas subdurales, accidentes cerebrovasculares, patrones de encefalopatías metabólicas diversas, etc.) o revelar lesiones características de patologías asociadas (por ejemplo, encefalopatía hepática, Marchiafava-Bignami, etc.).
• Electrocardiograma (ECG) y Ecografía Cardíaca
  • Debe realizarse sistemáticamente para excluir una miocardiopatía dilatada asociada con deficiencia (beriberi) que requiera evaluación cardiológica.
• Diversos
  • Según la presentación clínica o los resultados de los exámenes anteriores.

Encefalopatía de Wernicke - Resonancia magnética cerebral - Difusión - Hiperseñales bialámicas

Encefalopatía de Wernicke - IRM cerebral - FLAIR - Hiperseñales bialámicas

Encefalopatía de Wernicke - IRM cerebral - FLAIR - Hiperseñal periacueductal

Manejo Terapéutico - Tratamientos

Dada su relativa seguridad, este tratamiento debe iniciarse ante la menor sospecha diagnóstica (particularmente en cualquier paciente etílico o malnutrido confundido o con trastornos de la marcha inexplicables de aparición aguda):

• Suplementación vitamínica. Ejemplo de esquema:
  • Tiamina (B1): 500 a 1500 mg/día IV durante 5 días, luego cambio a VO durante un mínimo de 3 meses
  • Otras vitaminas B (para deficiencias asociadas y diagnósticos diferenciales):
    • Piridoxina (B6): 500 mg/día IV durante 5 días. Dosis de mantenimiento < 100 mg/día VO (o cursos a dosis altas en intervalos no especificados).
    • Nicotinamida (B3, PP): 3 x 100 a 200 mg/día VO o 3 x 25 mg/día IV. Duración no especificada antes de la reducción de dosis.
    • Cobalamina (B12): 1 mg/día IM durante 7 días (luego 1 vez/semana durante 1 mes, luego 1 vez/mes)
    • Ácido Fólico (B9): 5 mg/día VO hasta la normalización de los niveles séricos, luego 1 mg/día
• Rehidratación
• Corrección de Factores Etiológicos/Aggravantes: Corrección de trastornos iónicos (particularmente, corrección de cualquier hipomagnesemia) y metabólicos
• Manejo de Manifestaciones Asociadas y Complicaciones según sea necesario
• En Caso de Alcoholismo Crónico: Prevención del síndrome de abstinencia etílica

Si Persisten Secuelas Después de un Manejo Médico Apropiado: Solo se pueden proponer medidas paramédicas según su gravedad (fisioterapia para el mantenimiento de la marcha, lentes prismáticos, apoyo social, colocación, atención psiquiátrica sintomática, etc.).

Nota:

• Hay poca evidencia sobre las dosis y la duración de la suplementación. Solo se ha demostrado el beneficio de dosis superiores a 100 mg/día IV durante 3 días de tiamina, siendo 500 mg el mínimo consensuado en las recomendaciones oficiales estadounidenses.
• No hay complicaciones conocidas con la administración oral usual de tiamina. Las complicaciones de la administración IV de tiamina a dosis altas son raras (reacciones anafilácticas, alteraciones hemodinámicas, desequilibrios glucémicos).
• La administración a largo plazo de piridoxina en dosis > 200 mg/día VO puede inducir neuropatías sensitivo-motoras irreversibles. Se recomienda no exceder 100 mg/día para uso prolongado, con preparaciones como Befact solo para cursos de corta duración (p.ej., 3 meses).
• La administración de cobalamina también es posible IV lentamente o VO, y la de ácido fólico IV en las mismas dosis, aunque se ha estudiado menos.
• Los productos disponibles en los mercados nacionales pueden no permitir siempre una suplementación adecuada en todas las situaciones. En tales casos, solicite a la farmacia hospitalaria que prepare las formulaciones magistrales necesarias IV, IM o VO.

Pronóstico

La suplementación vitamínica debe comenzar lo antes posible para esperar una reversibilidad.

La tasa de mortalidad es aproximadamente del 15% (debido a complicaciones sépticas, respiratorias o a condiciones cardíacas asociadas al beriberi). La persistencia de secuelas es la regla incluso con un manejo adecuado: en casos de encefalopatía → solo el 20% muestra recuperación significativa. En casos de recuperación, los signos oculares regresan en unas pocas horas a días, la encefalopatía y la ataxia en unos días a semanas. Los síntomas que persisten más allá de los 4 meses (la recuperación más tardía documentada) se consideran generalmente como permanentes y suelen resultar en un síndrome de Korsakoff.

Bibliografía

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