Angiopatía amiloide cerebral (AAC)

Las angiopatías amiloides cerebrales se definen como un grupo heterogéneo de angiopatías caracterizadas por la presencia de depósitos de proteínas amiloides en las paredes de los vasos cerebrales.

Son frecuentes en personas mayores y se consideran una de las principales causas de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos e isquémicos. Tradicionalmente, no había tratamientos específicos disponibles y solo se recomendaba el control de los factores de riesgo cardiovascular y medidas generales. Sin embargo, recientemente se han identificado formas inflamatorias, aunque raras, que son susceptibles de tratamiento.

Epidemiología

La prevalencia de la afección es alta y aumenta con la edad según estudios anatomopatológicos:

• 30% a los 60 años (2% si se consideran solo las lesiones moderadas a severas).
• 90% a >85 años (12% si se consideran solo las lesiones moderadas a severas).

Factores de riesgo incluyen la enfermedad de Alzheimer (80% de los pacientes con Alzheimer presentan angiopatía amiloide cerebral según estudios anatomopatológicos), síndrome de Down, y una ligera predominancia femenina.

Su participación en patologías cerebrovasculares clínicamente evidentes es difícil de establecer debido a la muy alta prevalencia de otros factores de riesgo vascular. Están mejor documentadas en el aspecto hemorrágico de la enfermedad, donde representan la segunda causa principal de hemorragias intracerebrales (~30% de los casos) en la población general y la primera causa, junto con la hipertensión, en mayores de 70 años.

Fisiopatología

Se observa una acumulación progresiva de depósitos de proteínas amiloides alrededor de las células musculares lisas de la media y la adventicia, lo que lleva a la destrucción de la capa muscular, desorganización arquitectónica con engrosamiento y degeneración hialina de la pared vascular. Estas anomalías debilitan la pared vascular, dando lugar a microaneurismas, necrosis fibrinoide y estenosis vasculares.

Estas lesiones favorecen tanto la aparición de hemorragias como de isquemias (oclusión vascular).

Clasificación

Las formas esporádicas de Aβ constituyen la inmensa mayoría de los casos de angiopatías amiloides cerebrales. Las formas hereditarias se han descrito de manera excepcional y todas son de tipo autosómico dominante.

• Angiopatías Amiloides Cerebrales Aβ
  • Formas Esporádicas
    • Afectan las arterias de calibre pequeño y mediano, venas corticales y leptomeníngeas, y en menor medida, los capilares corticales.
    • Todas las localizaciones vasculares son posibles, pero los vasos de la sustancia blanca y de la médula espinal suelen estar relativamente preservados.
  • Formas Hereditarias
    • Tipo Holandés
    • Tipo Flamenco
    • Tipo Italiano
    • Tipo Iowa
• Angiopatía Amiloide Cerebral Hereditaria a Cistatina C (Tipo Islandés)
• Amiloidosis de Gelsolina (Amiloidosis Familiar Tipo Finlandés)
• Angiopatía Amiloide Cerebral a Transtiretina (Amiloidosis Oculoleptomeníngea Familiar)
• Angiopatía Amiloide Cerebral a Proteína Prion
• Angiopatías Amiloides de Naturaleza Bioquímica Desconocida: Angiopatía Amiloide Tipo Worster-Drought (Tipo Británico), Angiopatía Amiloide Familiar Tipo Danés, etc.
• Raras Formas Secundarias (Amiloidosis Sistémicas)
  • Las manifestaciones neurológicas suelen quedar en segundo plano frente a otras afectaciones orgánicas (++ afectaciones renales).

Recientemente, las angiopatías amiloides se han dividido en formas no inflamatorias y aquellas asociadas a una respuesta inflamatoria ("vasculítica," potencialmente tratable con terapia inmunosupresora). Estas formas inflamatorias representan una pequeña minoría de los casos (aunque con datos limitados—¿prevalencia subestimada?).

Clínica

Las angiopatías amiloides cerebrales se consideran generalmente asintomáticas (descubiertas en autopsia).

En caso de sintomatología en formas esporádicas:

• Accidentes Cerebrovasculares (Frecuentemente Recurrentes)
  • Hemorrágicos
    • Causan aproximadamente el 30% de las hemorragias intraparenquimatosas (segunda causa principal) y son la principal causa, junto con la hipertensión, en mayores de 70 años.
    • Generalmente ocurren después de los 55 años.
    • Las hemorragias suelen ser lobares, a menudo frontales (a pesar de la predominancia posterior de las lesiones) pero pueden afectar todos los lóbulos. Hay una relativa preservación de la sustancia blanca profunda, los núcleos grises centrales y el tronco cerebral. Los hematomas cerebelosos son raros.
    • Posibles hemorragias subaracnoideas y/o subdurales espontáneas o asociadas a los hematomas subyacentes. Las hemorragias intraventriculares son raras.
    • Generalmente tienen una evolución espontáneamente favorable pero con alto riesgo de recurrencia hemorrágica en caso de intervención quirúrgica.
  • Isquémicos
    • Múltiples accidentes isquémicos constituidos y/o transitorios corticales de pequeño tamaño.
  • Leucoencefalopatías difusas inespecíficas (¿debido a hipoperfusión crónica?).
    • Raramente presentan una forma clinico-radiológica "pseudo-tumoral" → diagnóstico por biopsia; debe considerarse una angiopatía amiloide inflamatoria.
    • Raramente presentan una forma clinico-radiológica (síntomas de evolución subaguda + leucoencefalopatía asimétrica en FLAIR/T2) sugerente de afectación (peri)vascular inflamatoria.
  • Síndromes demenciales por accidentes cerebrovasculares múltiples + leucoencefalopatía + asociación significativa con la enfermedad de Alzheimer.
    • Excluir la asociación con vasculitis del sistema nervioso central en caso de demencia de rápida progresión.
  • Podría favorecer la aparición de crisis epilépticas parciales.

La aparición de síntomas neurológicos transitorios (accidentes isquémicos transitorios, crisis epilépticas parciales) a menudo precede o acompaña la formación de hematomas. Una historia clínica de alteraciones cognitivas subagudas, cefaleas crónicas o crisis epilépticas parciales debe hacer considerar una angiopatía amiloide inflamatoria.

Exámenes Complementarios

El objetivo de la imagenología es descartar diagnósticos diferenciales, resaltar argumentos diagnósticos positivos y buscar un posible carácter inflamatorio de las lesiones.

Biopsia - Anatomía Patológica

La biopsia confirma el diagnóstico de angiopatía amiloide cerebral (AAC) y permite la exclusión de diagnósticos diferenciales. Puede evidenciar la presencia de infiltrados vasculíticos en angiopatías amiloides cerebrales inflamatorias (sensibilidad/especificidad desconocidas). Sin embargo, se realiza muy raramente debido a la ausencia de un tratamiento específico para las formas no inflamatorias, a un riesgo teóricamente aumentado de hemorragia operatoria (no demostrado), a los avances en la imagenología cerebral y al hecho de que los pacientes suelen ser ancianos y debilitados.

Debe realizarse sistemáticamente en caso de cirugía sintomática por hemorragia intraparenquimatosa y sospecha clínica. Debe considerarse en casos de leucoencefalopatías seudotumorales o cuando se asocia con vasculitis.

CT-Scan Cerebral con Contraste

Utilidad principal: eliminar los principales diagnósticos diferenciales. Muy poco sensible a las microhemorragias. Puede evidenciar una leucoencefalopatía inespecífica, lagunas y secuelas de hematomas lobares.

Angio-RMN

• Anomalías frecuentes pero inespecíficas: atrofia córtico-subcortical, leucopatía periventricular, siderosis superficial.
• Contribución al diagnóstico positivo: necesidad de realizar una secuencia T2* con eco de gradiente, la más sensible para confirmar la presencia de microhemorragias difusas con predominio córtico-subcortical (= micro-sangrados, hiposeñales puntiformes de 2 a 5 mm que corresponden a la acumulación de macrófagos ricos en hemosiderina cerca de pequeños vasos) de diferentes edades (por lo tanto, también permite estimar la evolución de la enfermedad).
• Las secuencias FLAIR y T2 son útiles para evidenciar anomalías de la sustancia blanca (++ áreas de hiperseñal en FLAIR), indispensables para caracterizar una posible leucoencefalopatía asociada. Áreas asimétricas con efecto de masa asociado (borramiento de los surcos corticales) sugieren una angiopatía inflamatoria (secuencias de difusión que muestran edema vasogénico son un argumento adicional).

Argumentos radiológicos que sugieren una angiopatía inflamatoria: lesiones que involucran las fibras en U, áreas asimétricas con efecto de masa, realce de contraste leptomeníngeo o parenquimatoso, imágenes de vasculitis (muy raras), áreas hiperintensas en FLAIR/T2 sin restricción de la difusión, hidrocefalia.

Arteriografía Convencional

Constituye un estándar de oro en el diagnóstico, pero se utiliza poco (RMN cada vez más eficiente, carácter invasivo). No es útil para el diagnóstico positivo, sino para eliminar diagnósticos diferenciales (malformaciones arteriovenosas, fístula dural, vasculitis, etc.).

Además, incluso en el subgrupo de leucoencefalopatías inflamatorias potencialmente reversibles, la arteriografía raramente muestra signos de vasculitis.

PET-CT Scanner

Aunque poco específicos, las imágenes hipermetabólicas pueden reforzar la presunción de un carácter inflamatorio de las lesiones.

Biología y Punción Lumbar

Una VSG elevada en biología y/o hiperproteinorraquia, pleocitosis, bandas oligoclonales en el examen del líquido cefalorraquídeo apoyan la forma inflamatoria.

Diagnóstico

En la práctica clínica, el diagnóstico es difícil y se basa en la combinación de argumentos clínico-radiológicos. Sin embargo, se han elaborado criterios diagnósticos:

• AAC "segura": Autopsia demostrando una hemorragia lobar cortical o córtico-subcortical + angiopatía amiloide severa + ausencia de otro diagnóstico.
• AAC "probable con evidencia anatomo-patológica": Anatomía patológica demostrando una hemorragia lobar cortical o córtico-subcortical + presencia de amiloide + ausencia de otro diagnóstico.
• AAC "probable basada en clínica y RMN": Paciente > 55 años + múltiples hemorragias lobares corticales o córtico-subcorticales + ausencia de otro diagnóstico.
• AAC "posible basada en clínica y RMN": Paciente > 55 años + hemorragia lobar única cortical o córtico-subcortical o de localización inusual (tronco cerebral, etc.) + ausencia de otro diagnóstico.

Estos criterios deben relativizarse debido a que se basan principalmente en las manifestaciones hemorrágicas de la enfermedad y no distinguen las formas inflamatorias, que son el único verdadero desafío terapéutico.

Manejo Terapéutico - Tratamientos

No existe un tratamiento específico… en general, solo se puede limitar a:

• Controlar los factores de riesgo vasculares, en particular la hipertensión arterial, el tabaquismo y las dislipidemias.
• Sin contraindicaciones absolutas, pero evitar si es posible los antiplaquetarios y anticoagulantes.
• Tradicionalmente, se restringían las indicaciones neuroquirúrgicas. Sin embargo, los datos recientes no muestran un aumento de la mortalidad en estos pacientes en comparación con la población general en caso de evacuación de hematoma.
• En caso de trastornos cognitivos: medidas paramédicas habituales (evaluación en el domicilio por el médico tratante, derivar a una asistente social, etc.).

En casos seleccionados, cuando se sospecha un componente inflamatorio, se puede proceder a una prueba terapéutica:

• Indicaciones:
  • A discutir en base a una combinación de argumentos clínico-radiológicos (excepcionalmente basados en una biopsia) y biológicos: síndrome inflamatorio inexplicado, líquido cefalorraquídeo inflamatorio, demencia rápidamente progresiva, historia de crisis epilépticas, sucesión de accidentes vasculares cercanos. Considerar también la edad y el grado de dependencia del paciente (generalmente es irrealista esperar una mejora significativa en un paciente ya totalmente encamado), argumentos de la RMN (ver arriba).
• Modalidades:
  • Corticoterapia (p. ej., 1 g/día IV durante 5 días con continuación oral), ciclofosfamida, metotrexato.
  • ¿Mejora clínica y/o radiológica a 1 mes?

Bibliografía

Greenberg SM, Cerebral amyloid angiopathy, UpToDate, 2022

Meschia JF et al., Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association, Stroke, 2014 Dec, 45(12):3754-832